پس از سقوط شاهنشاهی هخامنشی در سال ۳۳۰ ق.م، شوش با این که دیگر پایتخت اعظم نبود؛ اما شهری مهم به شمار می رفت که حکومت های گوناگون بدان به چشم گوهری گرانبها می نگریستند که کنترل بر آن، قدرت سیاسی و مزایای اقتصادی به ارمغان می آورد.
سلوکیان شوش را در مقام مرکزی ساتراپی شوش مهم می داشتند و یکی از مقربان درگاه خود را به فرمانروایی آن می گماشتند.
با افول قدرت سلوکیان ، الیماییان مدام در تلاش بودند شوش را در اختیار بگیرند و از این رهگذر به حکومت خود مشروعیت بخشند.

با قدرت گرفتن اشکانیان، شوش وارد دوره ای شد که طی آن مدام شاهان الیمایی و شاهنشاهان اشکانی بر سروری بر آن در رقابت بودند؛ اما با روی کار آمدن ساسانیان میدان دادن به حکومت های محلی که بخشی از سیاست اشکانیان بود جای خود را به تمرکزگرایی داد. ساسانیان شوش را در مقام یک مرکز مهم سیاسی ابقا کردند، اما آن را به صورت مرکزی مهم برای صنایع و بازرگانی درآوردند.
منسوجات شوش در این زمان شهره خاص و عام بود. ساسانیان همچنین اسرای رومی را در دشت شوشان و از جمله در شوش اسکان دادند که یکی از آثار آن رونق مسیحیت در منطقه بود، به طوری که در زمان حکومت شاپور دوم، رقابت میان جوامع مسیحی شوشان به شورش در شوش انجامید که ساسانیان را واداشت برای سرکوب شوشی ها قشونی از ۳۰۰ پیل را بسیج و شهر را ویران کنند.
گرچه پس از این واقعه ناخوشایند گروهی از اهالی شوش به جندی شاپور و ایوان کرخه تبعید شدند، اما شاهان ساسانی در مرمت و احیای شوش کوشیدند، به طوری که تا زمان فراآمدن اسلام، شوش شهرت خود را در مقام یک مرکز مهم صنعتی تجاری بازیافته بود که آثار آن در بخش وسیعی از شوش موسوم به شهر صنعتگران در انتظار کلنگ باستان شناسان است. شوش در سیستم های عمرانی ساسانیان در دشت شوشان نیز جایگاهی مهم داشت.
ساسانیان نه تنها چندین کانال آبرسانی برای تامین آب مورد نیاز مردم شوش و کشتزارهای آنان تأسیس کردند، بلکه در این دوره کانالی عظیم شوش را به هرمزد اردشیر (اهواز امروزی)، کارون و در نهایت خلیج فارس متصل می کرد که در رواج بازرگانی دریایی از شوش و از طریق خلیج فارس اقدامی بس مهم بود. 

منبع :دکتر تورج دریایی
باستان شناس و استاد دانشگاه کالیفرنیا